1. 정의 및 역사
1)정의
프라더윌리 증후군(PWS)과 마찬가지로 동일한 15번 염색체이상 질환이지만 임상양상은 전혀 다르며 발생빈도는 프라더윌리 증후군보다 약간 낮다.
엔젤만 증후군은 인종마다 다양하게 분포되어지는 것으로 보고되었으며, 북미의 코카서스인종에서 많이 발견되었고 확실한 발생빈도는 알려지지 않았지만, 1,5000명 - 30,000명 당 1명꼴로 발생한다.
2)역사
1965년, 영국의 해리 엔젤만 박사는 오늘날은 비교적 알려진 엔젤만 증후군(AS)의 특징적인 증상을 보이는 3명의 아이에 관한 이야기를 기술하기 시작했다. 세 아이는 모두 뻣뻣하며 경련이 있는 걸음걸이, 말을 못 하는 것, 지나친 웃음과 간질을 갖고 있는 것을 발견했다. 이 외에도 다른 몇 가지 병례가 보고되었지만, 그런 병태(病態)는 극히 드문 것으로 생각되어 대부분의 의사들은 그런 환자의 존재조차 의심했다. 북미에서는 1980년 초에 처음 보고되기 시작했으며, 지난 10년 사이에 새로운 보고서들이 나왔다.
1965년 영국의 Angelman 이라는 의사에 의해서 정신지체, 꼭두각시 같은 인형걸음걸이, 과다한 웃음과 발작 등을 특징으로 하는 3명의 환아가 처음으로 보고되면서 알려지게 되었다. 그 이후 Williams 와 Frias 라는 학자에 의해 보다 자세하게 기술되었다. 이들에 의해 특징적 표정과 걸음걸이에서 나온 ‘행복한 꼭두각시 인형(happy Puppet)’이라는 이 질환을 지칭하는 용어는 적절한 것이 아니라는 것 등이 거론되었으며, 엔젤만 증후군(AS)으로 명명되어졌다.
2. 진단 및 유형
1)진단
특징적인 임상증상과 유전학 검사를 토대로 진단할 수 있다.
● 특징적인 임상증상
▶ Consistent(100%)
1. 발달지연 - 구조적으로 심하다
2. 언어장애 - 말을 하지 못하거나 몇 가지의 간단한 단어 사용 반복적이거나 비언어적 의사소통을 한다.
3. 운동 및 조절장애 - 운동 실조증, 사지의 진전
4. 동일한 행동양상 - 모든 아이가 잦은 웃음과 미소를 보이며, 행복하게 보이고, 쉽게 흥분하며, 손과 팔을 많이 움직이고, 과다행동증, 짧은 주의집중력
▶ Frequent(80%)
1. 소두증 - 머리둘레의 성장 지연 및 불균형으로 2세 경 나타난다.
2. 발작 - 3세 이전
3. 비정상적인 뇌파소견
▶ Associated(20-80%)
1. 사시
2. 피부와 눈의 저색소증
3. 혀 내밈 - 혀를 내밀고 있어 빨거나 삼키기가 힘듬
4. 사지의 과대 건반사
5. 뒷머리가 납작함
6. 신생아기의 수유장애
7. 보행 시에 팔을 들고, 팔을 구부리는 자세
8. 두드러진 상악골
9. 큰 입과 듬성듬성 난 치아
10. 수면장애
11. 자주 침을 흘림
12. 열에 민감
13. 물에 끌리며 좋아함
14. 음식물 씹는 등의 구강 움직임
● 유전학 검사
▶ 1. 세포유전학 검사
염색체검사로서 15번 염색체의 장완 근위부(15q11q13)의 미세결실을 확인한다. 15q11q13에 존재하는 SNRPN과 같은 유전자 소식자를 이용한 형광동소보합(FISH) 검사로서 미세결실을 관찰한다.
▶ 2. DNA 검사
DNA Methylation 검사법을 통해 uniparental disomy(UPD)를 알 수 있으며, 유전자 검사를 통해 15q11q13 에 존재하는 UBE3A 유전자의 돌연변이를 확인 할 수 있다.
▶ 3. 발달력과 임상검사
- 정상적인 산과력과 정상적인 머리둘레를 가지고 출생함
- 6 ~ 12개월부터 발달지연이 나타남
- 대사이상 검사 및 혈액학적 , 화학적 검사는 정상소견
- 뇌파검사 : 80%정도에서 특징적인 뇌파를 보임
- MRI / CT 촬영 : 뇌는 구조적으로는 정상소견을 보이며, 경하게 피질의 위축이나 dysmyelination(수초발육부전)을 보이기도 한다.
3. 특성 및 진행
1)특성 및 증상
●발달적/신체적 특징 (Developmental & Physical features)
AS는 대개 신생아기나 유아기에는 발견되지 않는다. 이 시기에는 발육의 문제가 특별하지 않기 때문이다. 부모들은 AS에 대해 읽어본 뒤나 실제로 병을 앓고 있는 아이를 보고 나서야 처음으로 혹시 그런 게 아닐까 의심을 가지게 된다. 병의 특성이 가장 흔히 나타나는 연령은 독특한 행동과 특징이 가장 두드러지는 3-7세 사이이다. 최근, 진단을 위한 임상 기준에 필요한 발달적 신체적 증상 목록이 발표되었다. 내용은 다음과 같다. 진단을 내리기 위해서는 반드시 모든 특징이 다 나타나지 않아도 되며, 전형적인 행동들이 발견되면 처음으로 AS가 아닌가 짐작하게 된다.
●발달력(歷)과 검사소견 (Developmental History & Laboratory Finding)
- 정상적인 출생 전 과정 및 출생력 정상, 두위(頭?) ; 중대한 선천성 기형은 없다.
- 생후 6개월에서 12개월 사이에 발달 지체가 있어야 한다.
- 발달은 늦지만 계속적인 발달이 이루어진다.(기본적인 능력의 결여는 없다)
- 대사, 혈액, 화학적 검사치는 정상이다.
- 자기공명영상검사(MRI)나 컴퓨터단층촬영(CT)상 뇌의 구조에서는 이상이 없다(피질 위축이나 탈수(脫髓)가 있기도 하다)
●엔젤만증후군의 임상적특징에 대한 합의기준
(Consensus Criteria for Clinic Features in AS)
▶반드시 일어나는 증상 (100%)
- 발달 지체, 기능적으로는 중증
- 언어장애, 단어를 조금 사용하거나 전혀 사용하지 않음(구어적 의사소통보다는 언어나 이해력이 비구어적 의사소통 능력이 더 좋음)
- 운동이나 균형 능력 이상, 대개는 실조성보행이나 사지의 떨림(振戰樣) 운동이 보인다.
- 특이한 행동 : 자주 웃음을 터뜨리거나 미소를 짓는다. : 겉보기에는 기뻐하는 것처럼 보인다.; 금방 흥분하는 성격, 때때로 손을 날개 치듯 한다. : 과다행동; 짧은 주의 집중
▶ 자주 보이는 증상 (80% 이상)
- 2세까지 두위(頭?)의 증가가 지연되거나 불균형하게 일어나 소두증(절대적인 또는 상대적)이 된다.
- 경련, 일반적으로 3세 이전에 발생
- 비정상적인 뇌파(EEG), 큰 진폭(large amplitude)의 극서파(棘徐波 slow spike waves) 가 특징적인 패턴
▶간혹 보이는 증상 (20-80%)
- 사시
- 혀를 내미는 것; 빨기/ 삼키기 장애
- 영아기의 섭식장애
- 하악 돌출
- 널따란 입, 간격이 넓은 치아
- 빈번한 침 흘리기, 혀 내밀기
- 과도한 씹기나 구강운동
- 피부나 안구의 저색소증
- 건(腱:힘줄) 반사의 항진
- 팔을 들어 올려서 구부린 상태로 걷는다.
- 열에 대한 과민성
- 수면장애
- 물을 되게 좋아한다.
- 후두부 편평
●임상증상 및 의학적 문제점
▶ 발작
발작증상은 AS의 90% 이상의 환아에서 나타난다. 25% 이하가 생후 12개월 이전에 발현되며, 대부분 3세 이전에 발현되지만 아동기나 10대 후반의 청소년기에 증상이 나타나는 사례도 드물지는 않다. 발작은 어떠한 종류의 형태로든 나타날 수 있으며, 다양한 항경련제의 처방이 필요하다. 이러한 발작은 환아들의 전형적인 행동장애인 몸의 떨림이나, 과다한 사지의 움직임, 또는 집중력의 결핍과 구별하기 어려울 수 있다. AS에서의 비정상적인 EEG 소견(뇌파검사에서는 상승 진폭과 매초마다 2개에서 3개의 싸이클의 느린 파동을 나타냄)은 발작 증상이 없는 경우도 나타날 수 있다.
▶보행 및 행동장애
몸통과 사지의 과도한 움직임은 신생아기에는 나타나지 않으며, 신경과민 증상 또는 몸의 떨림은 생후 6개월 정도에 나타난다. 수의적인(임의적인)움직임은 경한 정도의 경련에서부터 큰 운동에까지 불규칙적이고 다양하다. 꼭두각시 인형과 같은 걸음걸이, 식사를 하거나, 물건을 잡는 등의 행동이 조절이 되지 않는다.
대근육 운동 발달이 지연된다. 보통 생후 12개월에 앉을 수 있으며, 걷기는 만 3-4세 까지 늦어진다. 증상이 경한 대부분의 환아들은 유아기에 정상적으로 걸을 수 있지만, 첨족보행(toe-walking) 또는 뛰는 듯한 걸음걸이이며, 앞으로 굽히거나 비틀거리는 경향이 있다. 이러한 증상은 달릴 때 더 심하게 나타나며, 팔을 앞으로 내민 상태로 걷는다. 증상이 더 심한 경우 뻣뻣하고 로봇 같거나, 걸을 때 팔다리를 흔들고 꼭두각시 인형 같이 걷는다. 다리는 넓게 벌리고, 발은 편평하며 바깥쪽으로 향하며, 팔은 위로 올린 상태로 팔꿈치는 굽혀 있으며, 손은 아래쪽으로 향해져 있는 것이 AS의 특징적인 보행 자세다.
약 10%에서는 보행을 하지 못하는 경우가 있다. 물리치료를 통해 기동력을 증진시킬 수 있으며, 간혹 보조기구나 외과적인 수술이 필요가 경우도 있다.
▶과다행동증
과다행동증은 AS에서 가장 전형적인 행동양상이다. 짧은 주의집중력과 함께 과다행동증으로 가장 잘 설명할 수 있다. 어린 AS 환아들은 모두 과다행동증의 요소가 있으며, 남아와 여아 모두에게 동일한 비율로 나타난다. 영아기나 유년기의 환아들은 끊임없는 움직임을 보이는데, 사소한 부주의로 타박상이나 찰과상을 입기도 하므로 계속적인 관찰이 필요하다. 좀 더 큰 아이들은 움켜쥐거나, 꼬집기, 물어뜯기 등의 거친 행동과 함께 과다 행동이 좀 더 증가되는 경우가 있다. 이러한 행동을 줄이고 없애기 위해 일관되게 행동을 수정하는 것이 효과적이다.
AS 환아는 짧은 집중력으로 얼굴을 마주치거나 다른 사회적 신호에 집중할 수 없으므로 사회적 상호작용이 잘 이뤄지지 않는다. 경한 경우에서는 수신호나 기타 다른 의사소통의 기술을 습득할 정도의 집중력을 가진다. 이러한 아이들에게는 아주 쉬운 발달교육프로그램이 효과를 거둘 수 있다. 성장함에 따라 과다행동양상은 줄어들지만, 심한 경우는 약물요법이 필요하기도 하다.
▶웃음과 행복한 표정
AS의 잦은 웃음은 확실한 원인이 밝혀지지는 않았다. AS의 뇌 MRI나 CT를 통한 결과에서도 웃음과 관련된 부위의 특별한 이상이 없는 것으로 여겨진다. 웃음과 관련된 발작으로 웃음성 간질(gelastic epilepsy)있지만 AS에서는 해당되지 않는다.
AS 에서의 웃음은 행복해서 웃는 것이 아니고 뇌간 (Brain stem)의 신경학적 문제 때문이다. 대부분 웃음이 동반되거나 웃는 것 같은 안면의 찡그림과 같은 기타 자극이나, 신체적 정신적 반작용에 의해 나타나는 표현수단으로 보인다. AS 환아들도 다양한 감정들을 갖게되지만 행복하게 보이는 표정이 가장 우세하게 나타난다.
이 독특한 행동은 생후 1-3개월에 나타난다. 14개월 무렵 소리를 죽여 키득거리거나, 크게 웃고 지속적으로 미소 짓는 모습이 나타나면서 일반적인 반응적 웃음을 보이지만 의미 있는 옹알이를 하거나 서투르게나마 말하기는 늦어진다.
▶두개안면의 특징
소두증, 홍채와 맥락막의 색소저하, 상악골 형성부전, 넓게 분포된 치아, 크고 벌린 입, 큰 하악골 등이 AS의 특징적이다.
▶언어장애
몇몇 AS의 경우는 ‘말하기’가 가능할 것처럼 보이지만, 일반적인 언어소통에 필요한 말하기까지는 발전하지 않는다. 연구보고들에 의하면 1-3 개의 단어를 구사할 수 있는 것으로 알려져 있지만 의미가 있는 단어인지 아닌지는 알 수 없다. uniparental disomy(UPD) 나 아주 미세한 결실이 원인인 AS 경우는 확실한 발음은 아니더라도 상황에 따라 10-20개 정도의 단어를 구사할 정도의 의사소통기술을 보인다.
AS의 언어장애는 특징적인 단계를 보인다. 영아기에는 울음이 줄어들고, 옹알이가 감소하며, 10-18개월 경 ‘엄마’ 와 같은 단순한 말을 하지만 의미 있는 단어는 아니다. 2-3 세 경에는 말하기가 전혀 없어지게 된다. 높은 기능을 가진 아이들은 비구어적 언어를 쓰기 시작하여 어떤 환아는 몸의 일부를 손가락으로 가리키기도 하고, 본인이 하고 싶은 것을 간단한 몸동작으로 표현하기도 한다. 심한 발작이나 과다행동증을 보이는 환아에게서는 눈 맞추기와 같은 의사소통의 제1단계를 달성하기에 충분한 집중력을 얻기 어렵다. 그러나 AS 환아는 비구어적인 언어 능력은 다양하므로 발달이 좋은 경우에서는 그림으로 된 의사소통판과 같은 보완대체기구를 사용하여 몇 가지의 신호 언어를 사용하여 의사소통에 도움을 줄 수 있다.
▶정신지체
AS의 발달검사는 주의력부족, 과다행동, 언어장애와 운동장애 등으로 인해 실시하기 어렵다. 대부분의 AS의 환아는 심한 중증 기능장애로 진단 받는다. 주의집중이 좋은 경우 중등도 장애 수준의 결과를 보이고, 소수의 아이들이 수동적인 사회 기능 항목 등의 몇 가지 범주에서 경증장애 수준의 결과를 보이기도 한다.
AS의 환아의 인지능력은 발달검사에서 나타난 수치보다 높다고 알려져 있다. 이런 사실이 가장 두드러지게 나타나는 영역은 언어이해력과 언어표현력과의 불균형으로 AS 환아들은 언어를 이해할 수 있는 능력 때문에 다른 중증의 정신지체와 쉽게 구별되어진다. 청소년기의 AS은 일반적으로 사회적으로 잘 적응하며, 대부분의 개인적인 신호와 상호작용에 반응을 보인다. 주위 사람들에게 관심을 갖게 되어 가족과 친구들과의 관계를 풍요롭게 하면서 다양한 형태의 표현을 한다. 그리고 단체 활동에 참여하고 가사를 소화해내며 일상생활에 필요한 활동을 수행한다.
▶저색소증
AS의 원인이 커다란 염색체 결실의 경우 피부와 눈의 색소 저하가 일반적으로 일어난다. 이것은 색소유전자가 AS 유전자와 인접해 있어서 함께 결손이 일어나기 때문으로 이 색소유전자는 P단백질을 만드는데 이것이 멜라닌 생산에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 저색소증이 있는 AS의 환아는 햇빛에 대한 과민성이 있기 때문에 차광막을 사용하는 것이 중요하다. P유전자 결실이 있는 모든 AS의 환아들이 모두 저색소증을 보이는 것은 아니며, 단순히 부모보다 상대적으로 옅은 피부색을 가졌을 수 있다.
▶사시와 안구 백색증
AS의 환아의 경우 30-60% 정도가 사시증세를 보인다. 사시는 눈에 저색소증이 나타나는 아이들 사이에서 흔하게 나타나는데 이는 망막색소가 시신경로의 정상적인 발달에 중요한 역할을 하기 때문이다. 사시에 대한 치료는 일반 소아들에게 나타나는 사시 치료와 큰 차이가 없으며 안과 전문의에게 진단을 받고 모든 시각장애의 보정을 받고 필요하면 안대로 눈을 가리거나 외과적으로 외안근을 수술해준다.
▶수면장애
AS의 환아들은 대부분 수면시간이 짧고, 자고 깨는 주기에 이상이 있다고 보고되어지고 있다. 새벽에 일찍 일어나기 때문에 수면에 방해가 되는 것을 조정하기 위하여 안정되고 폐쇄적인 침실을 만들어 주는 것이 도움이 된다. 만약 AS의 환아가 불면으로 가정생활이 극단적인 장애를 겪을 때는 진정제를 사용하기도 한다.
▶섭식장애 및 구강 행동양상
섭식장애를 보이는 경우는 많지만 일반적으로 중증은 아니며 보통 초기에 빨기와 삼키기 어려움으로 나타나게 된다. 혀의 움직임은 혀를 내밀거나 전반적으로 불균형한 입 운동으로 인해 움직임에 상호 보완성이 없어진다. 이로 인해 빨기를 시작하고 모유 수유를 지속하는데 장애가 나타나며 우유병으로 우유를 먹이는 것이 더 쉽기도 하다. 구토 증세가 자주 나타나는 것은 우유의 소화불량이나 위 식도역류 같은 것으로 해석될 수 있다. 드물기는 하지만 심각한 위 식도역류에 대해서는 외과적 수술이 필요할 수도 있다.
AS의 환아는 무엇이든지 입안에 넣으려는 것으로 유명하다. 영아기 초기에 손이나 때로는 발을 빠는 것은 매우 흔한 행동양상이다. 대부분의 탐색활동은 구강조작과 씹기로 이루어진다. 혀의 모양이나 크기는 정상적이지만 30-50%에서는 지속적으로 혀를 내미는 것이 특징적이다. 지속적으로 혀를 내밀고 침을 흘리며, 어떤 아이들은 웃는 동안에만 혀를 내밀기도 한다. 혀를 내미는 행동은 아동기 동안 지속될 수 있으며, 성인이 된 후까지 지속되는 경우도 있다. 침을 흘리는 것은 지속적인 문제이며, 심한 경우는 턱받이를 필요로 하기도 한다.
▶신체적 발달지연
신생아들은 신체적으로 건강해 보이지만 어떤 아이는 생후 12개월까지 머리 성장이 감소하여 소두증이 나타날 수 있다. 대부분의 AS아이들의 경우 3세가 되면 머리둘레가 전체의 25퍼센티지까지 낮아지고 때로는 납작한 뒷머리가 동반하기도 한다. 평균 신장은 정상적인 아동들의 평균보다 작지만 대부분의 AS의 환아는 정상적인 범주에 속한다. 성인의 경우에는 AS의 환자 8명을 연속해서 조사한 결과 144cm-177cm으로 나타났다. 가족적 요소가 영향을 미치기 때문에 키가 큰 부모들의 AS의 환아는 다른 As의 평균 보다 큰 경향이 있다. 영아기 때는 섭식문제로 체중증가가 더딜 수 있지만 아동기 전반까지는 대부분 AS의 환아는 거의 정상적인 체중을 갖게 된다. 그러나 아동기 후반에는 급격한 체중증가가 오기도 한다.
4. 원인
확실한 발생기전은 정확하게 알려지지 않았지만 15번 염색체 근위부(15q11q13)의 미세결실이 주원인이다. 프라더윌리 증후군과 동일한 부위의 염색체 미세결실 질환이지만 임상증상은 확연하게 다르게 나타난다. 어머니로부터 유래한 15번 염색체의 이상이 주원인으로서 크게 3가지로 분류할 수 있다.
1) 어머니로부터 유래한 15번 염색체의 장완 근위부(15q11q13)의 미세결실이 원인인 경우가 75% 정도를 차지하며 대부분 자연발생적으로 생겨난다.
2) 2%-3%에서는 부성 uniparental disomy(UPD)로 인해 발생한다.
3) 2%에서는 15번 염색체의 장완 근위부의 imprinting 과정의 돌연변이로 인해 발생한다.
나머지 20% 정도는 15q11q13에 존재하는 UBE3A 유전자의 돌연변이가 원인일 가능성이 높으며, 이 경우에는 재발률이 매우 높다.
5. 치료 및 교육
1)치료
AS의 환아의 심한 발달지연에 대해서는 다양한 조기 훈련과 풍부한 프로그램이 필요하다. 보행이 불안정하거나 불가능한 아이들은 물리치료가 유용하다. 작업치료는 소 근육 운동이나 구강운동조절을 향상시키는데 효과적이며, 저 긴장증이 있는 아이나 운동실조가 심한 아이들에게는 자세를 잡아주는 특수한 의자나 보조 장치가 필요하다. 언어치료는 필수적이며, 비구어적 의사소통 방법에 초점을 맞추어야 한다. 그림카드, 의사소통 판 같은 보완대체 의사소통 도구들을 가능한 가장 적절한 시기에 빨리 사용해야 한다.
주의력부족과 과다행동을 하는 AS의 환아에게는 그들 자신을 표현할 수 있고, 그들의 과다행동을 해소할 수 있는 공간이 있어야 하며 교사의 역할도 중요하다. 교실의 배치는 교실의 물리적인 디자인과 교과과정 프로그램을 고려해서 설계하여 AS의 환아가 학교환경에 적응할 수 있게 해야 하며 학교나 가정에서 일관된 행동 수정을 함으로써, AS의 환아가 스스로 화장실에 갈 수 있게 해주고, 스스로 식사하기, 옷 입고 벗기, 집에서의 일상생활을 가능하게 할 수 있다.
6. 출처 및 관련 사이트
1)출처
서울 아산병원http://contents.amc.seoul.kr
엔젤만증후군가족모임회 http://www.kangelman.net
2)관련 사이트